Testosterona, Perda de Gordura e Função Mitocondrial - As Evidências.

Testosterona, Perda de Gordura e Função Mitocondrial – As Evidências.

Artigo editado por Monica Mollica e Will Brink, PhD.

Traduzido pelo Nutricionista Reinaldo José Ferreira CRN3 – 6141
reinaldonutri@gmail.com
www.suplementacaoesaude.blogspot.com.br



Está bem documentado que a obesidade pode causar hipogonadismo, e que o hipogonadismo pode causar a obesidade. [1-4]
Este debate tem gerado sobre o estado vem em primeiro lugar; obesidade ou hipogonadismo? E qual deve ser o primeiro ponto de intervenção?
Neste artigo vou resumir dados de vários comentários sobre as associações de hipogonadismo e obesidade [1-4], e fazer a proposição que essas condições criam um círculo vicioso de autoperpetuação. Uma vez que um círculo vicioso foi estabelecido, não importa onde fazer a intervenção; alguns tratam a condição da obesidade e outros tratam o hipogonadismo em primeiro lugar. A questão crítica é quebrar o círculo vicioso mais rapidamente possível antes que os danos irreversíveis a saúde possam aparecer.
No entanto, como vou explicar aqui, tratar o hipogonadismo primeiro com a terapia de reposição de testosterona pode vir a ser uma estratégia mais eficaz, pois em grande medida "automaticamente" toma conta do excesso de gordura corporal e dos distúrbios metabólicos. Além disso, o tratamento do hipogonadismo primeiro também confere benefícios psicológicos que vão ajudar os homens obesos tornar-se e ficarem mais ativo fisicamente.



 Pontos Importantes:

Tratamentos de obesidade tradicionais com programas de dieta e exercício são notórios por não conseguirem manter por longo prazo a perda de peso devido à falta de aderência. Os medicamentos para a obesidade têm eficácia limitada e sempre apresentam efeitos adversos.
Na perspectiva do Massachusetts Male Aging Study (MMAS), os homens não obesos que se tornaram obesos tinham um declínio dos níveis de testosterona comparável à 10 anos de envelhecimento.
A deficiência de testosterona e a obesidade contribuem de forma independente em um ciclo vicioso de autoperpetuação.
A terapia com testosterona em longo prazo em homens com hipogonadismo melhora da composição corporal, os componentes da síndrome metabólica e qualidade de vida, e, assim, pode ajudar a quebrar o ciclo vicioso.
O tratamento do hipogonadismo com a terapia com testosterona em longo prazo, com ou sem modificações de estilo de vida, trata eficazmente a obesidade, corrigindo a deficiência de testosterona; uma causa fisiológica raiz da obesidade.
Em contraste com a curva em forma de U para a perda de peso observada com tratamentos de obesidade tradicionais, que são caracterizadas por perda de peso e a recuperação do peso, os resultados do tratamento com a terapia de testosterona é uma redução contínua nos parâmetros de obesidade (circunferência da cintura, peso e BMI) em intervalos menores que 5 anos, ou até que as anormalidades metabólicas voltem a intervalos saudáveis.
A eficácia da terapia com testosterona é significativa no combate à obesidade em homens com hipogonadismo, mas permanece em grande parte desconhecida para os médicos. Os esforços educacionais são, portanto, fundamentais para trazer os resultados das pesquisas para a prática clínica, a fim de melhorar os cuidados de saúde e os resultados dos pacientes.[1-4]



 O que Sabemos:


A obesidade, classificada pela Associação Médica Americana em 2013 como uma doença, é uma epidemia que está se espalhando rapidamente em todo o mundo. A obesidade é a doença evitável mais comum e o fator de risco modificável mais comum para várias doenças crônicas [5, 6]; é notável que a obesidade seja um fator de risco independente para doenças cardiovasculares [7, 8] e diabetes tipo 2 [9, 10], bem como uma causa independente de maior morbidade e mortalidade [5]. Com os hábitos alimentares pouco saudáveis invasivos contemporâneos e estilos de vida sedentários, prevê-se que a prevalência da obesidade e suas consequências para a saúde irão continuar subindo. [11] Ao longo da última década, uma escalada na incidência de diabetes tem um paralelo com o rápido aumento na prevalência de obesidade, o que constitui uma crise de saúde global. [12] A ocorrência simultânea de obesidade e diabetes no mesmo indivíduo, conhecido como "diabesidade" também está aumentando em prevalência a um ritmo muito rápido. [13, 14]
Um programa global de modificação de estilo de vida pode produzir uma redução de 7% a 10% do peso corporal e melhorias clinicamente significativas em vários fatores de risco cardiovasculares, incluindo a prevenção da diabetes de tipo 2. [15] A perda de peso, no entanto, a manutenção em longo prazo de estilo de vida é notoriamente difícil, e falha para a grande maioria. [16]
Por sua vez, as drogas antiobesidade têm eficácia limitada e os efeitos colaterais adversos limitam a sua utilização. [5, 17]
Assim, poucas opções de tratamento eficazes para a perda de peso duradoura estão disponíveis para indivíduos obesos. Este é um problema sério, como a obesidade é uma epidemia crescente que ocasiona um altíssimo custo; tanto a nível individual como público. De acordo com um relatório recentemente publicado "Superando a obesidade”: Uma análise econômica inicial "do McKinsey Global Institute (MGI)”, a obesidade é um dos três principais encargos sociais evitáveis (junto com o tabagismo e a violência/guerra/ terrorismo) gerados por seres humanos; impondo uma carga global anual estimada no valor de 2 trilhões de dólares. [18]
Portanto, novas intervenções são urgentemente necessárias para combater esta ameaça evitável e alarmante para a sociedade. Uma nova linha de raciocínio sugere que é hora de testar as teorias hormonais sobre por que as pessoas engordam. [19] A testosterona é um candidato promissor.



 O que os Novos Estudos mostram:

Várias linhas de evidência experimental, a partir de estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados com a terapia de testosterona e com a privação de testosterona, mostram o papel crítico da testosterona na regulação do metabolismo da gordura corporal e composição corporal.[1-4]


 Obesidade como Causa do Hipogonadismo – Evidências de que a Obesidade leva a Baixa de Testosterona:


Vários estudos observacionais em homens residentes na comunidade sugerem que a obesidade leva à diminuição da testosterona. Análises transversais mostram que os homens obesos têm níveis de testosterona mais baixos do que os homens não obesos da mesma idade.[20, 21] No estudo perspectivo Massachusetts Male Aging Study (MMAS), os homens não obesos que se tornaram obesos tinham um declínio dos níveis de testosterona comparável ao de 10 anos de envelhecimento.[22] Outro estudo prospectivo confirmou que o ganho de peso resulta numa diminuição proporcional nos níveis de testosterona.[23] A obesidade, síndrome metabólica, diabetes e dislipidemia, foram identificados como fatores de risco de hipogonadismo incidente.[24]
O suporte que a obesidade é uma das causas de hipogonadismo vem de estudos de perda de peso (induzido por qualquer dieta de baixa caloria ou cirurgia bariátrica), que mostram aumentos nos níveis de testosterona proporcionais à quantidade de peso perdido. [25]



 Hipogonadismo como causa da Obesidade – Evidências de que a Baixa Testosterona leva a Obesidade:


Há também uma ampla evidência, tanto a partir de estudos experimentais e com humanos, para sugerir o contrário. Os baixos níveis de testosterona preveem de forma independente um aumento na gordura intra-abdominal após 7,5 anos de estudo. [26] A indução experimental de hipogonadismo em homens saudáveis com idades entre 20-50 anos, aumenta significativamente a massa de gordura corporal dentro de 16 semanas, indicando que a grave deficiência de testosterona rapidamente aumenta o ganho de gordura corporal. [27] Além disso, os homens com câncer de próstata que receberam a terapia de privação de andrógeno mostram um aumento significativo da massa de gordura corporal total e gordura visceral abdominal dentro de 6 meses [28].
Mais uma prova do papel causal da testosterona na patogênese da obesidade vem de um número crescente de estudos que mostram que a terapia de testosterona reduz significativamente vários marcadores de obesidade, (incluindo peso, circunferência da cintura e IMC) [29-33], a massa total de gordura corporal [34-39] e massa de gordura intra-abdominal. [39-42]
Enquanto a testosterona é mais conhecida pelo seu efeito sobre a libido e função sexual, ela desempenha um papel chave no metabolismo da gordura, hidratos de carbono e proteínas. [39, 43-47]
Os mecanismos exatos pelos quais a testosterona atua sobre vias para controlar o metabolismo não estão totalmente claros. No entanto, os dados em animais, células e estudos clínicos mostram que a testosterona ao nível molecular controla a expressão de proteínas reguladoras importantes envolvidas no metabolismo e substratos energéticos. [43] Os efeitos cumulativos da testosterona sobre estas vias bioquímicas, representam os benefícios globais vistos com a terapia de testosterona na perda de gordura e composição corporal.


 Baixos Níveis de Testostenona e Obesidade: um Ciclo vicioso de Autoperpetuação.


Ao tomar em consideração ambos os lados da testosterona, sua ligação com a obesidade, torna-se claro que existe uma relação bidirecional entre testosterona e obesidade, iniciando e reforçando um ciclo de autoperpetuação (figura 1).

Figura 1: relação bidirecional entre baixos níveis de testosterona e obesidade, iniciando e reforçando um ciclo vicioso de autoperpetuação.
Por outro lado, o aumento da gordura corporal suprime o eixo HPT (hipotalâmico-pituitário-gonadal) por múltiplos mecanismos; através de um aumento da resistência à insulina, síndroma metabólica e diabetes [48, 49], e a elevação dos níveis de estradiol e de cortisol. [50, 51]
Devido à sua evidência clínica, foi sugerido que o hipogonadismo induzido pela obesidade deve ser considerado como uma entidade distinta clínica classificada com o subtipo de hipogonadismo (hipogonadotrófico). [52]
Por outro lado, baixos níveis de testosterona promovem a acumulação de massa de gordura total e visceral, induzindo e/ou exacerbando a inibição de gonadotrofina, a qual irá reduzir ainda mais os níveis de testosterona. [48, 50, 51]
A testosterona pode exercer um efeito bifásico sobre o metabolismo; uma melhora aguda na sensibilidade à insulina que ocorre rapidamente dentro de alguns dias a algumas semanas de tratamento, antes da perda da massa de gordura torna-se evidente; e um efeito em longo prazo alcançado quando ocorre uma redução significativa da gordura total do corpo e da gordura visceral. [2]
Um estudo recente controlado por placebo investigou os efeitos da terapia de testosterona na obesidade, HbA1c, hipertensão e dislipidemia em pacientes diabéticos com hipogonadismo. [53] Verificou-se que a terapia de testosterona fez quebrar o círculo metabólico vicioso, aumentando os níveis de testosterona, e concluiu-se que a normalização dos níveis fisiológicos de testosterona tem um papel importante na redução da prevalência de complicações diabéticas. [53]



 Efeitos Psicológicos e Aderência à mudanças no Estilo de Vida:

A terapia com testosterona como tratamento da obesidade confere benefícios adicionais e que consistentemente melhora o humor e níveis de energia, contribuindo na diminuição da fadiga [54-58]; por sua vez poderá reforçar a motivação para aderir à dieta e exercícios destinados a combater a obesidade. [2]
Isso foi demonstrado em estudos que acrescentaram testosterona ou placebo à dieta e exercício. [59, 60]
Em um estudo o grupo placebo apresentou redução inicial da circunferência da cintura após 18 semanas, mas este retornou ao valor basal, depois de 12 semanas, indicando o efeito transitório de conselho médico para melhorar o estilo de vida. [59]
Em outro estudo, a adição da terapia de testosterona para um programa de dieta e exercício físico com um ano de duração e supervisionado, resultou em maiores melhorias nos níveis de testosterona, circunferência da cintura, glicosilada hemoglobina - HbA1c, glicemia de jejum, lipoproteína de alta densidade (HDL), os níveis de triglicérides, em comparação com o grupo placebo que estava no mesmo programa de dieta e exercício. [60] A redução mais significativa da circunferência abdominal através da adição de testosterona a um programa de exercício + dieta, em comparação com a mesma dieta + exercício no grupo placebo, é especialmente notável (figura 2). [60]

Figura 2: A circunferência da cintura em 32 homens com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticada no DIMALITE (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone) estudo.
Foi proposto que o hipogonadismo é "o denominador comum entre o desenvolvimento da resistência à insulina, em longo prazo e a experiência imediata de fadiga". [61]
Os androgénios, melhorando a função mitocondrial, controlam a sensação de energia e vitalidade, e a mentalidade “pick-up-and-go”, bem como, possivelmente, influencia a patogênese da resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. [61]
Portanto, a terapia com testosterona, ao abordar a causa raiz da obesidade, pode ajudar homens obesos a aderir programas de exercícios e, assim, não só quebrar o círculo vicioso, mas também iniciar um círculo de promoção da saúde.



 Testosterona e Saúde Mitocondrial:


Entre as principais funções fisiológicas dos hormônios esteróides está a regulação do metabolismo de carboidratos, gordura e proteínas. As mitocôndrias, por meio de fosforilação oxidativa, desempenham um papel crítico na modulação de uma série de vias metabólicas celulares complexas para produzir energia química para satisfazer à procura para a função metabólica celular. Assim, os andrógenos podem regular o metabolismo celular e a produção de energia através do crescimento do número de mitocôndrias, ativação de componentes da cadeia respiratória e aumento da transcrição dos genes codificados da cadeia respiratória mitocondrial que codificam as enzimas responsáveis pela fosforilação oxidativa.
A deficiência de Andrógeno está associada ao aumento da resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2), síndrome metabólica, obesidade e aumento da mortalidade geral. Um elo comum entre todas essas patologias é a disfunção mitocondrial.
Existem evidências contemporâneas sugerindo que a deficiência de testosterona (TD) contribui para a disfunção mitocondrial, incluindo alterações estruturais, expressão e atividade reduzida na atividade das enzimas metabólicas. Neste estudo postulamos que a TD contribui para sintomas de fadiga, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, para o risco cardiovascular, e síndrome metabólica através de um mecanismo comum envolvendo comprometimento da função mitocondrial.


 Efeitos da Testosterona na Função Mitocondrial:


A Testosterona regula positivamente uma série de enzimas e fatores de transcrição. Por exemplo, a T aumenta a expressão de PGC-1 α, em que esta última modula a atividade do fator de transcrição TFAM, bem como estimula a biogênese mitocondrial, o que leva a um aumento na expressão de NRF-1.
A testosterona também aumenta a expressão e atividade da Akt, hormônio ativado lipases, FABP, citocromo c oxidase, SDH, e
PDH. Estas enzimas coordenam uma série de percursos integrados que levam ao aumento da biogênese mitocondrial e ao aumento da produção de energia. Além disso, a expressão de fatores de transcrição nucleares, que por sua vez controlam a expressão de proteínas mitocondriais nucleares codificados, é também regulado por andrógenos.
Depleção do DNA mitocondrial pelo tratamento crônico com brometo de etídio provoca a perda de resposta à insulina devido à via sinalizadora de insulina prejudicada, e a reposição de DNA mitocondrial restaura a sensibilidade à insulina das células musculares. Além desse mecanismo de ação genética, o tratamento com inibidores respiratórios revelou uma diminuição na absorção de glicose estimulada por insulina, bem como a inativação de Akt e do IRS-1 da via de sinalização de insulina. Um mecanismo proposto pelo qual a disfunção mitocondrial causa a IR (resistência à insulina), envolve a deficiência na secreção de insulina pelas células beta em resposta a uma concentração intracelular de Ca2+ diminuída. Foi sugerido que a razão ATP/ADP é diminuída nas células beta pancreáticas com defeitos mitocondriais.


A disfunção mitocondrial está implicada num certo número de processos patofisiológicos em vários estados de doença, tais como a diabetes, IR (resistência à insulina) e CVD (doença cardiovascular). Estudos recentes têm demonstrado uma forte associação entre TD, IR, diabetes e doença cardiovascular. No entanto, os mecanismos moleculares e celulares que ligam a TD com essas patologias continuam sob investigação. Yialamas et al. e Pittleoud et al. sugeriram que a TD tem um efeito direto na utilização da glicose em casos de aumento de IR. VO2 max e a expressão gênica OXPHOS-CR mostraram se correlacionar positivamente com os níveis de T. Em estudos com animais, a castração também está associada com a IR e diminuição da atividade da enzima glicogênio sintase. Investigações em ratos obesos, um modelo genético de obesidade e diabetes mellitus tipo 2, sugere fortemente um papel para os andrógenos na regulação da função mitocondrial.
Curiosamente, a castração médica de homens jovens saudáveis com agonista da gonadotrofina liberadora de hormônio, resultou na redução da oxidação lipídica e diminuição do gasto energético basal ou de repouso.



 Conclusão e Comentários:

Restaurar os níveis de testosterona em homens obesos com hipogonadismo vai quebrar relativamente rápido o círculo vicioso de autoperpetuação, e transformá-lo em um círculo provedor de saúde. E restaurar os níveis de testosterona em homens com hipogonadismo que ainda não estão obesos pode ajudar a prevenir a acumulação de excesso de gordura corporal e, assim, servir como uma estratégia de prevenção primária. Vou descrever os resultados promissores do uso de terapia de reposição de testosterona como uma estratégia de prevenção primária em um próximo artigo.
É de todo o interesse que, em contraste com a curva em forma de U para a perda de peso observada com tratamentos de obesidade tradicionais, que são caracterizadas por perda de peso e a recuperação do peso, o tratamento com os resultados da terapia de testosterona em uma redução contínua em parâmetros da obesidade (circunferência da cintura, peso e IMC), ou até que as anormalidades metabólicas voltem a intervalos saudáveis. [29-33]
A terapia com testosterona tem sido proposta por ser uma nova modalidade potencial no tratamento da obesidade em homens com hipogonadismo com massa de gordura corporal excessiva e distúrbios metabólicos. [2] Deve-se ressaltar que a contribuição da terapia com testosterona para combater a obesidade permanece em grande parte desconhecida por profissionais médicos. [2] Por isso, é importante destacar a pesquisa promissora sobre os efeitos antiobesidade da terapia de testosterona e ajudar a implementar os seus resultados da investigação para a prática clínica, para o benefício de uma população crescente de homens sofrendo com o hipogonadismo.



Nota do Nutricionista:

O papel da testosterona na perda de gordura pode-se dizer que já conhecíamos, mas devido ao preconceito e falta de informação os profissionais de saúde ficam travados na hora de uma prescrição.
Muito importante foi aprender os benefícios desse hormônio nas causas da obesidade como na resistência à insulina, síndrome metabólica e, além disso, na biogênese mitocondrial.
Um dos estudos mostra a incrível diferença na perda de cintura do grupo placebo e do grupo que usou a testosterona, mostrando uma diferença de 7,9 cm.



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